短腸綜合征的發病機制是由于多種原因導致廣泛小腸切除，并且殘留腸道無法滿足營養需求，可能是由于腸系膜血管疾病、放射性腸炎、壞死性小腸結腸炎等原因引起。

若患者存在腸系膜血管疾病，當腸道血運受影響時，腸系膜便會逐步壞死，這時需要進行手術切除部分腸道，以至于殘留腸道無法發揮正常功能，這時便會引起短腸綜合征。若患者存在放射性腸炎，在炎癥感染下局部腸道功能也會明顯受阻，這時也會引起短腸綜合征。若患者存在壞死性小腸結腸炎，當殘留的小腸長度過短時，回盲瓣便會隨之消失，這時也會引起短腸綜合征。