乙肝、丙肝等病毒性肝炎是引起肝硬化的最主要原因，另外酒精、藥物、寄生蟲、營養等因素也可引起肝硬化。
1、病毒性肝炎
目前在中國，病毒性肝炎尤其是慢性乙型肝炎，是引起門靜脈性肝硬化的主要因素。
2、酒精中毒
長期大量酗酒，是引起肝硬化的因素之一。目前認為酒精對肝臟似有直接毒性作用，它能使肝細胞線粒體腫脹，線粒體嵴排列不整，甚至出現乙醇透明小體，是肝細胞嚴重損傷及壞死的表現。
3、營養障礙
多數學者承認營養不良可降低肝細胞對有毒和傳染因素的抵抗力，而成為肝硬化的間接病因。動物實驗證明，喂飼缺乏膽堿或蛋氨酸食物的動物，可經過脂肪肝的階段發展成肝硬化。
4、工業毒物或藥物
長期或反復地接觸含砷殺蟲劑、四氯化碳、黃磷、氯仿等，或長期使用某些藥物如雙醋酚汀、異煙肼、辛可芬、四環素、氨甲喋呤(MTX)、甲基多巴，可產生中毒性或藥物性肝炎，進而導致肝硬化。黃曲霉素也可使肝細胞發生中毒損害，引起肝硬化。
5、循環障礙
慢性充血性心力衰竭、慢性縮窄心包炎可使肝內長期淤血缺氧，引起肝細胞壞死和纖維化，稱淤血性肝硬化，也稱為心源性肝硬化。
6、代謝障礙
如血色病和肝豆狀核變性(亦稱Wilson病)等。
7、膽汁淤積
肝外膽管阻塞或肝內膽汁淤積時高濃度的膽紅素對肝細胞有損害作用，久之可發生肝硬化，肝內膽汁淤積所致者稱原發膽汁性肝硬化，由肝外膽管阻塞所致者稱繼發性膽汁性肝硬化。
8、血吸蟲病
血吸蟲病時由于蟲卵在匯管區刺激結締組織增生成為血吸蟲病性肝纖維化，可引起顯著的門靜脈高壓，亦稱為血吸蟲病性肝硬化。
9、原因不明
部分肝硬化原因不明，稱為隱源性肝硬化。