結腸炎的發病原因尚不能完全明確，目前公認的可能病因有：
本病并發自身免疫病者較多，腎上腺皮質激素能使病情緩解，在部分患者的血清中可查到抗結腸上皮細胞抗體，所以認為本病的發生可能與自身免疫反應有關。另外，某些患者感染腸道菌后，可與結腸上皮細胞抗原起免疫反應，損傷結腸粘膜，并且患者的淋巴細胞對胎兒結腸上皮細胞有細胞毒作用，提示懷疑結腸炎的發生還可能與細胞免疫異常有關。
本病的病理變化和臨床表現與一些結腸感染性疾病(如細菌性痢疾)相似，因而有些人認為感染是本病的病因。在細菌、真菌和病毒等多種因素中，目前的研究表明病毒的可能性較大。
本病的血緣家庭發病率較高，據歐美文獻統計，潰瘍性結腸炎病人的直系血緣親屬中，約15-30％的人發病。此外，雙胞胎的研究表明，單合子比雙合子更容易發病，也就是說本病的發生可能與遺傳因素有關系。
精神因素在發病中也可能起一定作用，患者多有某些性格特征，對于生活中重大事件的心理承受能力和適應性差，屬心身疾病一類，心身疾病強調心里因素在疾病的發生或病程中起重要作用。