引發原發性膽汁性肝硬化的病因原因沒有統一的意見，但通常發生于有免疫疾病的患者，如風濕性關節炎、硬皮病、免疫性甲狀腺炎。病理學上認為原發性膽汁性肝硬化是由病變引發。

　　原發性膽汁性肝硬化的病因具體如下：

　　原發性膽汁性肝硬化在組織病理學上主要表現為小葉間膽管和界板膽管的慢性非化膿性膽管炎。浸潤的炎癥細胞主要為淋巴細胞、漿細胞、嗜酸細胞和組織細胞。起病時首先累 及匯管區直徑小于70一80μm的小膽管，其上皮細胞腫脹、不規則，呈嗜酸性，膽管腔不規則，基膜崩解，被炎癥細胞包圍，常見有肉芽腫形成。以后病變由匯 管區伸向肝實質，繼而發生纖維化.最后導致肝硬化。其病變可分為四期：

　　原發性膽汁性肝硬化I期：

　　破壞性膽管炎期：有局灶性小葉間及分隔膽管的炎癥性破壞，匯管區有擴大，有炎癥細胞浸潤，但肝實質未累及。

　　原發性膽汁性肝硬化Ⅱ期：

　　膽管增生期：炎癥從匯管區侵入肝實質，有碎屑樣壞死或稱界面性肝炎，匯管區膽管開始減少，僅見伴行的動脈小分支，有膽小管增生，此期也可見肉芽腫，肝組織內有銅沉積。

　　原發性膽汁性肝硬化Ⅲ期：

　　瘢痕期：匯管區炎癥細胞及膽管少或消失，有纖維化形成，并從匯管區向肝實質伸展，此期肉芽腫也不常見。

　　原發性膽汁性肝硬化Ⅳ期：

　　肝硬化期：匯管區一匯管區、匯管區一中央區相互連接，膽淤嚴重，有結節再生，此期臨床上可能有門脈高壓。

　　組織學的進展要經歷許多年。目前大多數患者確診時已屬晚期，但確診后他們可度過多年的良性無癥狀期。

　　原發性膽汁性肝硬化發病機制：

　　90%一95%的PBC患者抗線粒體抗體陽性。PBC患者的匯管區有T細胞浸潤，膽管上皮也有細胞毒T細胞(CTL)，提示CTL攻擊膽管上皮，激活的 T細胞釋放細胞因子造成肝細胞損害，而抑制性T細胞數目和功能均有降低，并有HLA—I類抗原上調和HLA一Ⅱ類抗原表達。這些符合免疫介導的膽管破壞。

　　可能是膽管上皮細胞在不明因素的刺激下過度表達自身抗原，這種抗原能被自身抗體姆線粒體抗體(AMA)特異識別，從而激活輔助性 T淋巴細胞釋放有促炎效應的細胞因子，產生遲發性超敏反應而破壞膽管細胞，或激活殺傷性T淋巴細胞產生溶細胞效應;還有可能通過產生抗體依賴細胞介導的細 胞毒作用來殺傷膽管上皮細胞。目前認為，PBC病人膽管上皮細胞表面異常表達HLA.且存在類似線粒體內膜丙酮酸脫氫酶E2亞型(PDCE2)成分的抗原 決定簇，使這些膽管上皮細胞成為T細胞攻擊的目標，從而引發膽管損傷。自身免疫反應的產生可能與環境因素刺激、機體免疫狀況、遺傳等多 因素有關。其中病原微生物感染是否參與PBC的發病一直存在爭議，而分予模擬學說的提出為其提供了支持。分子模擬是指機體受到病原微生物感染或接觸化學物 品時，由于某些病原微生物的抗原表位與人體自身蛋白的抗原表位相同或相似，或化學物品改變或修飾人體自身蛋白的分子結構后.導致機體對自身抗原免疫耐受喪 失，自身抗原與這些病原體或化學物品刺激機體產生的淋巴細胞或抗體發生交叉反應，引起組織、器官損傷