原發性骨關節炎病因尚不明確，一般認為與肥胖、年齡增長、外傷、內分泌、軟骨代謝、免疫異常和遺傳等多種因素有關。其中，肥胖患者易加重關節負重，誘發骨關節炎。
肥胖患者為保持重心，很容易發生膝部內翻畸形，使膝關節兩側間隙負重不平衡，導致退行性病變。特別是積累性的微小損傷(如上下樓梯滑倒)，可造成軟骨下骨的硬化改變，影響關節軟骨對關節負重的抵抗力，導致軟骨退變，進而發生骨關節炎。
隨著年齡增長，骨關節炎發病率逐漸增加。據研究顯示，15～44歲的人群，發病率不足5%;45～64歲人群發病率則達25.3%;而年齡大于65歲的人群，發病率高達60%以上。特別是老年肥胖患者屬骨關節炎的高發人群。
因此，如果身體某些關節感覺運轉不自如，應想到患骨關節炎的可能，而且還可能處于早期。其常見癥狀是：關節僵硬，骨關節炎患者時常感覺手腳僵硬。有的人久坐后，突然感到關節像上了鎖一樣動彈不得，往往在早晨起床后癥狀明顯。關節發生咔嚓聲，骨關節炎發展到后期，因關節軟骨退化、剝落，會使軟骨下的骨質暴露。
關節活動時，兩端軟骨下的裸露骨頭，互相觸碰時會發出聲音。關節變形，關節滑膜分布著許多神經末梢，作為疼痛的感覺器，這些疼痛信息傳送給大腦皮層后，滑膜會分泌更多滑液以潤滑滋養受損傷的滑膜組織。如果關節間隙積液增多，造成的腫脹會使疼痛加重，甚至關節難以轉動。
此外，性別與骨關節炎的發生也密切相關。女性在絕經前，骨關節炎的發生與男性相似;但絕經期后，女性骨關節炎的發生率明顯高于男性。
特殊職業人群中，如礦工長期處于半蹲或蹲位，易引起膝、肘關節骨關節炎發生;采摘棉花或工廠紡織女工，其手關節發生的炎癥也較為常見;職業運動和過度勞損也會引起骨關節炎。少數骨關節炎患者還有家族史，可能是遺傳導致軟骨基質中合成酶異常，從而促進骨關節炎的發生。