膝骨性關節炎的主要病理變化是關節軟骨的退變，進而引起滑膜炎癥、骨質增生、半月板損傷、游離體形成及關節外組織炎癥等一系列病變。
一、關節軟骨
病變最早發生在關節軟骨，承重區軟骨變軟，表面干燥粗糙呈暗黃色，彈性下降。逐漸出現不規則的壓痕、凹凸不平，有時呈絨毛樣改變。進一步發展軟骨變薄、破碎、脫落，或原處浮起，軟骨下骨質暴露。
顯微鏡下可見軟骨表層基質減少，纖維變性；病變軟骨細胞腫脹、崩解，其他失去正常排列順序，雖有些細胞有核分裂的現象，但細胞死亡的速率遠高于細胞再生的速率，使病變的軟骨區域不斷加深擴大。
二、滑膜
病變早期滑膜一般不受影響，隨著軟骨細胞的死亡，大量的溶酶體釋放在關節腔內，再加上其他代謝產物的共同作用，滑膜出現充血、水腫、滲出等炎癥反應。炎癥可以是急性的，以滲出為主，也可以是慢性的，以增生為主。
三、骨質
軟骨脫落后骨質裸露，骨髓腔內血管和纖維組織增生，產生新骨并沉積于裸露骨面上，形成硬化層。關節軟骨下方的骨髓腔因血管和纖維組織增生出現囊性變，有時與關節腔相通，關節滑液會充斥其間。骨端在關節囊、韌帶、肌腱附著處等非負重區，因炎癥的侵蝕出現血管侵入、鈣化，形成骨質增生。
四、半月板
半月板也會出現類似于關節軟骨的病理變化，根據退變的程度表現為半月板變薄、表面粗糙、絨毛樣變、水平裂紋或分層、縱向裂紋或破裂等。
五、其他
脫落的關節軟骨或滑膜絨毛在關節腔內化生成游離體；炎癥向關節外浸，附著于骨端的軟組織出現炎癥；長期積聚的關節滑液向關節薄弱處膨出，形成X窩囊腫、半月板囊腫。