1.遲發性幼年骨質疏松
普遍性骨質疏松，椎體雙凹變形或扁平椎體，以及脊柱的側后突畸形和易骨折等，與成骨不全相似;但后者尚有頭大，兩側顳骨外突，扁顱底，面小呈三角形，藍色鞏膜，多發縫間骨，并有家族史等均與前者不同。
Ⅰ型OI的診斷有時十分困難，凡遇青少年骨質疏松或圍絕經期出現的嚴重骨質疏松癥均應想到Ⅰ型OI可能。
2.骨軟化和佝僂病
無骨脆易折，無藍色鞏膜。礦化前沿帶模糊呈毛刷狀或杯口狀，骺軟骨盤增寬。骨軟化多見于孕婦或哺乳期婦女，有骨痛，血清鈣、磷均降低。
3.維生素C缺乏癥
病人亦有骨質疏松，但皮下、肌間、骨外膜可有出血點，可有劇痛并可出現假性癱瘓，骨折愈合后可出現鈣化。
4.骨肉瘤
成骨不全病人骨折部分可出現大量骨痂。多數為良性。僅少數有血沉和血ALP升高，必要時可行骨活檢鑒別。
5.關節活動過度綜合征
關節松弛和活動過度是OI的特征之一，應與引起這一改變的其他膠原缺陷性疾病如良性關節活動過度綜合征、Morquio)綜合征、Ehlers- Danlos綜合征、Marfan綜合征、Larsen綜合征等鑒別。此外，特殊類型的OI可表現為Cole-Carpenter綜合征，或青少年型骨質疏松、Ehlers-Danlos綜合征、OI合并原發性甲旁亢、OI合并牙質生成不全(dentinogenesis imperfecta，DI)、OI樣綜合征，應注意鑒別。